2025年3月起，上海·復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任李云霞教授團(tuán)隊(duì)連續(xù)發(fā)布3篇重要研究，以“認(rèn)知障礙+視覺工作記憶+經(jīng)顱磁刺激”為主線，層層遞進(jìn)，構(gòu)建了一套從機(jī)制探索到跨頻耦合的認(rèn)知干預(yù)體系。
6月10日，李云霞教授團(tuán)隊(duì)在Neurotherapeutics（2025 IF=6.5）期刊上發(fā)表第4篇新作：Enhancing working memory in MCI: Modulating alpha-gamma coupling and gamma oscillations via rTMS。
一、背景介紹工作記憶（working memory, WM）是負(fù)責(zé)日常行為和復(fù)雜認(rèn)知加工的核心能力，提升其容量和表現(xiàn)對于整體認(rèn)知功能的改善具有重要意義。其中，視覺工作記憶（visual working memory, VWM）專注于視覺信息的存儲與加工，其神經(jīng)機(jī)制高度依賴α和γ頻段的腦電活動：α波有助于抑制無關(guān)信息并維持信息保持，γ波則在高認(rèn)知負(fù)荷任務(wù)中支持精確的記憶提取。研究表明，輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment, MCI）及阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）患者常表現(xiàn)出枕葉γ活動受損，VWM能力下降，提示兩者密切相關(guān)。跨頻耦合（cross-frequency coupling, CFC）逐漸被認(rèn)為是一種整合多頻段信息的重要神經(jīng)交互機(jī)制。研究表明，α波振蕩周期可通過相位-振幅耦合（phase-amplitude coupling, PAC），周期性地抑制或激發(fā)神經(jīng)元活動，即低頻振蕩調(diào)節(jié)高頻（如γ波）活動的發(fā)生。尤其是α-γ耦合，被認(rèn)為是整合短時記憶信息的關(guān)鍵機(jī)制。這一現(xiàn)象在前額-頂葉-枕葉網(wǎng)絡(luò)中尤為重要，該網(wǎng)絡(luò)在視覺加工與記憶任務(wù)中發(fā)揮核心作用。已有研究發(fā)現(xiàn)，10 Hz 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）施加于前額葉皮層區(qū)域，在MCI患者中已顯示出顯著的認(rèn)知改善效果，這一效應(yīng)可能歸因于α-γ同步性的增強(qiáng)，從而優(yōu)化了神經(jīng)通信與皮層興奮性，提高了VWM準(zhǔn)確性。然而，目前關(guān)于α–γ耦合與記憶負(fù)荷之間的關(guān)系，特別是在MCI人群中的表現(xiàn)仍不清晰；此外，γ活動在VWM不同階段和任務(wù)負(fù)荷下的動態(tài)變化也缺乏系統(tǒng)研究。本研究旨在探討α–γ耦合如何隨VWM負(fù)荷變化而調(diào)節(jié)，并通過rTMS對MCI患者進(jìn)行干預(yù)，評估其對神經(jīng)振蕩模式和記憶表現(xiàn)的影響。采用對照設(shè)計(jì)，比較MCI患者與健康個體在10 Hz rTMS前后的VWM行為和腦電變化，重點(diǎn)分析枕葉γ活動與前額α–γ耦合的動態(tài)調(diào)節(jié)機(jī)制，以期為非藥物認(rèn)知增強(qiáng)策略提供新的理論支持與實(shí)踐路徑。二、實(shí)驗(yàn)流程本研究共納入40名受試者，20名MCI患者和20名健康對照（healthy controls，HC）。1、采集腦電數(shù)據(jù)采用64通道的腦電放大器進(jìn)行采集，采集過程中受試者需要進(jìn)行VWM任務(wù)，使用的是改編的“變化檢測范式”（change detection paradigm，見圖1）。測試前先完成50次練習(xí)以確保理解；每位受試者需完成2T/4T任務(wù)各100次（2個50次的block），每個block之間設(shè)有短暫休息以保持注意力。記錄準(zhǔn)確率、反應(yīng)時（response time，RT）、記憶容量（由Cowan's K系數(shù)計(jì)算）；EEG信號按三個階段分析：注意（500 ms）、編碼（500 ms）、保持（900 ms）。
圖1：視覺變化檢測范式的刺激呈現(xiàn)流程與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
①注意：每個試次開始時有一個200ms的中心箭頭提示需要記憶的視覺半場（左/右）；②空白：300ms空白；③編碼：隨后呈現(xiàn)500 ms的2個或4個彩色方塊（對應(yīng)2T/4T負(fù)荷）；④保持：900 ms空白；⑤反應(yīng)：出現(xiàn)測試圖像，判斷需要記憶的視覺半場內(nèi)的方塊顏色是否發(fā)生變化。2T：2-target（低記憶負(fù)荷）；4T：4-target（高記憶負(fù)荷）2、單次rTMS干預(yù)采用深圳英智科技M-100經(jīng)顱磁刺激儀，配備8字線圈進(jìn)行單次rTMS干預(yù)。具體刺激參數(shù)如下：
3、重復(fù)采集腦電數(shù)據(jù)4、數(shù)據(jù)分析?分析α頻段（8–12?Hz）和γ頻段（30–40?Hz）的功率譜密度（power spectral density，PSD）?為探究跨頻耦合，采用了相位-振幅耦合（PAC）分析，通過計(jì)算調(diào)制指數(shù)（modulation index, MI）來量化α相位-γ振幅的耦合強(qiáng)度。?評估右側(cè)枕葉功率與VWM表現(xiàn)的關(guān)系。?VWM任務(wù)中的工作記憶表現(xiàn)（包括準(zhǔn)確率、反應(yīng)時間、記憶容量）。
三、結(jié)果分析
1、單次10Hz rTMS對視覺工作記憶表現(xiàn)的影響
在干預(yù)前，MCI組低記憶負(fù)荷（2T）與高記憶負(fù)荷（4T）條件下的準(zhǔn)確率與記憶容量均顯著低于HC組（P < 0.05，見圖2）。
單次10Hz rTMS干預(yù)后，MCI組在2T條件下的準(zhǔn)確率明顯提高，2T與4T條件下的反應(yīng)時也顯著縮短（P < 0.05）。
圖2：MCI組與HC組工作記憶表現(xiàn)變化
低記憶負(fù)荷(2T)下rTMS干預(yù)前后兩組（A）總體平均準(zhǔn)確率，（B）反應(yīng)時間及（C）記憶容量。高記憶負(fù)荷(4T)下rTMS干預(yù)前后兩組（D）總體平均準(zhǔn)確率，（E）反應(yīng)時間及（F）記憶容量。*p＜0.05，干預(yù)前vs干預(yù)后；#p＜0.05，MCI組vs HC組。ACC：準(zhǔn)確率（accuracy）；RT：反應(yīng)時間（response time）。2、低工作記憶負(fù)荷（2T）條件下的EEG能量變化在2T條件下，rTMS使MCI組腦電活動發(fā)生了以下顯著改變：注意階段時左額葉α波能量顯著上升；整個階段右枕葉γ波能量顯著下降，這些變化趨勢與HC組相似（見圖3A-E），進(jìn)一步的Spearman相關(guān)分析顯示，右枕葉γ能量的變化與反應(yīng)時變化呈正相關(guān)（P = 0.025，圖3F）。在rTMS干預(yù)前，MCI組的左額葉α與右枕葉γ之間的PAC顯著低于HC組（P = 0.018）。干預(yù)后，PAC顯著增強(qiáng)（P = 0.034，圖3C），提示rTMS可有效調(diào)節(jié)腦振蕩，改善認(rèn)知功能。此外，PAC基線水平與準(zhǔn)確率變化呈顯著負(fù)相關(guān)（P = 0.006，圖3G），說明低基線PAC可能預(yù)示更大的rTMS獲益潛力，具有預(yù)測價值。
圖3：2T 條件下MCI組與HC組的PSD和PAC變化
（A）在工作記憶注意階段，TMS 刺激前后左側(cè)額葉α波絕對功率的變化。（B）在所有階段中，TMS 刺激前后右側(cè)枕葉γ波絕對功率的變化。（C）在所有階段中，左側(cè)額葉α振蕩與右側(cè)枕葉γ振蕩的PAC程度。（D）α頻段絕對功率的頭皮分布圖。（E）γ頻段絕對功率的頭皮分布圖。（F）TMS 刺激前后，枕葉γ波功率變化與反應(yīng)時變化的相關(guān)性分析。（G）基線α-γ PAC 與 rTMS干預(yù)后的準(zhǔn)確率提升（刺激后 vs. 刺激前）之間的相關(guān)性分析。p＜0.05：刺激前后比較顯著；#p＜0.05：MCI組與HC組比較顯著；Power?1：注意階段功率。3、高工作記憶負(fù)荷（4T）條件下的EEG能量變化在4T條件下，干預(yù)前MCI組在注意階段的左額葉α波能量顯著低于HC組（P = 0.042）。rTMS干預(yù)后，MCI組的左額葉α波能量顯著提升（P = 0.032，見圖4A–B, D–E），右枕葉γ能量呈下降趨勢。Spearman分析顯示，右枕葉γ波能量變化與反應(yīng)時改善之間呈正相關(guān)（P = 0.034，圖4F）。盡管干預(yù)后α-γ PAC有所增強(qiáng)，但該變化未達(dá)統(tǒng)計(jì)顯著（圖4C）。然而，刺激后PAC與準(zhǔn)確率變化之間存在顯著正相關(guān)（P = 0.047，圖4G），提示α-γ PAC增強(qiáng)可作為認(rèn)知改善的神經(jīng)標(biāo)志物。
圖4：4T 條件下MCI組與HC組的PSD和PAC變化
（A）在工作記憶注意階段，TMS 刺激前后左側(cè)額葉α波絕對功率的變化（B）在所有階段中，TMS 刺激前后右側(cè)枕葉γ波絕對功率的變化。（C）在所有階段中，左側(cè)額葉α振蕩與右側(cè)枕葉γ振蕩的PAC程度。（D）α頻段絕對功率的頭皮分布圖。（E）γ頻段絕對功率的頭皮分布圖。（F）TMS 刺激前后，枕葉γ波功率變化與反應(yīng)時變化的相關(guān)性分析。（G）刺激后α-γ PAC 與 rTMS 干預(yù)后的準(zhǔn)確率提升（刺激后 vs. 刺激前）之間的相關(guān)性分析。p < 0.05，表示刺激前后比較顯著；#p < 0.05，表示 MCI 組與 HC 組比較顯著。
四、結(jié)果討論
1、高頻rTMS通過調(diào)節(jié)神經(jīng)活動改善MCI患者的工作記憶功能
額葉α活動通常反映抑制控制功能，能抑制無關(guān)信息以促進(jìn)記憶鞏固。此外，功能磁共振成像（fMRI）研究發(fā)現(xiàn)，α波功率增加與視覺皮層BOLD信號的下降相關(guān)，提示其在認(rèn)知任務(wù)中具有自上而下的調(diào)節(jié)作用。這些研究強(qiáng)調(diào)了α振蕩在平衡注意資源、有效管理認(rèn)知負(fù)荷方面的重要意義。
相反，γ振蕩（尤其是枕葉區(qū)域）則與注意過程和感覺信息維持密切相關(guān)。振蕩活動的轉(zhuǎn)變反映了認(rèn)知資源的重新分配：額葉α活動增強(qiáng)有助于減少干擾、促進(jìn)記憶鞏固，而枕葉γ活動的下降則表明對視覺加工的需求減弱。
rTMS刺激使MCI個體的額葉α活動增強(qiáng)，枕葉γ活動減少。前者可能反映了自上而下控制能力的提高，有助于壓制干擾信息、優(yōu)化認(rèn)知調(diào)節(jié)；后者可能表明注意力從外部感官轉(zhuǎn)向內(nèi)部認(rèn)知過程，減少感官干擾，降低不必要的高頻神經(jīng)活動，從而增強(qiáng)專注任務(wù)的能力，加速信息處理這種認(rèn)知資源的再分配可能是MCI患者認(rèn)知改善的神經(jīng)機(jī)制基礎(chǔ)。
2、α-γ耦合的負(fù)荷效應(yīng)
本研究還強(qiáng)調(diào)了記憶負(fù)荷對額葉α與枕葉γ之間PAC的影響。在低負(fù)荷條件下，由于認(rèn)知需求較低，神經(jīng)系統(tǒng)具備更大的調(diào)節(jié)靈活性，使PAC能夠更好地反映資源分配效率與跨腦區(qū)協(xié)調(diào)性，表現(xiàn)出顯著變化。
在高負(fù)荷條件下，神經(jīng)資源可能接近飽和，PAC調(diào)節(jié)的靈活性受限，趨向于穩(wěn)定的耦合模式，這與已有研究所指出的“較高的認(rèn)知負(fù)荷需要更激烈的神經(jīng)資源競爭”的理論一致。此外，不同負(fù)荷下PAC的敏感性差異以及局部與全局腦網(wǎng)絡(luò)參與程度不同，也可能解釋高負(fù)荷下PAC變化幅度減弱的現(xiàn)象。這一發(fā)現(xiàn)支持了“rTMS通過調(diào)節(jié)PAC改善注意力與工作記憶功能”的觀點(diǎn)。
五、總結(jié)
本研究提示，將α頻段的rTMS應(yīng)用于左側(cè)背外側(cè)前額葉（DLPFC）可能與MCI患者視覺工作記憶能力的提升相關(guān)，其神經(jīng)特征表現(xiàn)為右枕葉γ活動下降和α-γ相位-振幅耦合增強(qiáng)。
隨著這項(xiàng)研究的發(fā)布，李云霞教授團(tuán)隊(duì)在 rTMS調(diào)控認(rèn)知障礙領(lǐng)域已連續(xù)推出4項(xiàng)代表性成果，完成從機(jī)制探索→刺激參數(shù)優(yōu)化→頻段耦合調(diào)控的系統(tǒng)構(gòu)建。
未來可以引入先進(jìn)統(tǒng)計(jì)分析方法、結(jié)合神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)或者多模態(tài)聯(lián)合應(yīng)用，李云霞教授團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)推動從神經(jīng)機(jī)制解析走向臨床可行性驗(yàn)證，為輕度認(rèn)知障礙等早期腦功能障礙人群提供安全、科學(xué)、精準(zhǔn)的“認(rèn)知調(diào)頻”新路徑。
